Titre :	Chimie bioorganique et médicinale du fluor
Type de document :	texte imprimé
Auteurs :	BEGUE,Jean-Pierre ; BONNET-DELPON,Danièle
Editeur :	Les Ulis : EDP sciences
Année de publication :	2005
Collection :	Chimie
Importance :	1 vol (366 p.)
Format :	23 cm
ISBN/ISSN/EAN :	978-2-86883-757-8
Catégories :	Chimie
Mots-clés :	Chimie bio organique Fluor Fluor en thérapeutique
Index. décimale :	547 Chimie organique
Résumé :	a chimie du fluor est devenue un secteur important de la chimie médicinale. Depuis la découverte du fluorouracile, des fluoro-corticoïdes et des fluoroquinolones, ce jeune domaine a connu de rapides et d'importants progrès durant ces quinze dernières années. La première partie de cet ouvrage présente la préparation des composés fluorés et les généralités concernant leurs propriétés spécifiques. La présence du fluor entraîne en effet de nombreuses modifications des propriétés structurales d'une molécule et de son activité biologique. La seconde partie est consacrée aux analogues fluorés de produits naturels, aux acides aminés et peptides fluorés, aux dérivés fluorés saccharicliques, ainsi qu'à une présentation détaillée d'inhibiteurs fluorés d'enzymes. Dans un dernier chapitre les principaux médicaments actuels ou en développement, contenant des atomes de fluor, sont classés par cibles thérapeutiques. Ce livre offre à partir d'exemples récents une approche critique du rôle joué par le fluor sur le comportement d'une molécule vis-à-vis d'un environnement biologique. Conçu comme le premier outil complet dédié à ce domaine, cet ouvrage s'adresse aux étudiants de Master et de Doctorat, aux chercheurs en chimie organique et en biochimie s'intéressant à la chimie bioorganique et médicinale, ainsi qu'aux chercheurs de l'industrie pharmaceutique.
Note de contenu :	Sommaire 1 Généralités sur les propriétés 1 1.1 Effets structuraux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1.2 Propriétés physiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1.2.1 Point d’ébullition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1.2.2 Tension superficielle et activité . . . . . . . . . . . . . . 5 1.2.3 Solubilité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 1.2.4 Lipophilie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 1.3 Effets sur les propriétés électroniques et la réactivité . . . . . . 10 1.3.1 Effet de la fluoration sur les forces de liaison et la réactivité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 1.3.2 Effet de la fluoration sur la répartition électronique d’une molécule . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 1.3.3 Acidité, basicité et liaison hydrogène . . . . . . . . . . 13 1.3.4 Effets stériques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 1.3.5 Effets de la présence d’atomes de fluor sur la stabilité d’intermédiaires réactionnels (carbocations, carbanions, radicaux) . . . . . . . . . . . 18 Bibliographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 2 Aperçu sur la préparation de composés fluorés 27 2.1 Préparation des composés monofluorés . . . . . . . . . . . . . . 28 2.1.1 Fluoration nucléophile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 2.1.2 Fluoration électrophile . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 2.1.3 Création de liaisons carbone-carbone à partir de synthons monofluorés . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 2.2 Préparation des composés difluorés . . . . . . . . . . . . . . . . 35 2.2.1 Fluoration nucléophile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 2.2.2 Fluoration électrophile . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 2.2.3 À partir de composés di- et trifluorométhylés . . . . . 37 2.3 Préparation des composés trifluorométhylés . . . . . . . . . . . 47 2.3.1 Fluoration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 2.3.2 Trifluorométhylation nucléophile . . . . . . . . . . . . . 47 2.3.3 Trifluorométhylation électrophile . . . . . . . . . . . . . 51 2.3.4 Trifluorométhylation radicalaire . . . . . . . . . . . . . 52 2.3.5 Formation de liaisons carbone-carbone à partir de composés trifluorométhylés . . . . . . . . . . . . . . 53 2.4 Synthèse des composés perfluoroalkylés . . . . . . . . . . . . . . 66 Bibliographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67 3 Effets du fluor sur les propriétés biologiques 77 3.1 Affinité pour la macromolécule cible . . . . . . . . . . . . . . . 78 3.1.1 Effets stériques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78 3.1.2 Changements conformationnels . . . . . . . . . . . . . . 79 3.1.3 Interactions dipolaires et champ électrique . . . . . . . 80 3.1.4 Liaison hydrogène . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81 3.2 Absorption . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84 3.2.1 Lipophilie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84 3.2.2 pKa et solubilité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85 3.3 Métabolisme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88 3.3.1 Métabolisme oxydatif . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89 3.3.2 Métabolisme hydrolytique . . . . . . . . . . . . . . . . 92 3.4 Modification de la réactivité chimique : conception d’inhibiteurs d’enzymes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94 3.4.1 Inhibiteurs analogues de substrats . . . . . . . . . . . . 94 3.4.2 Inhibition par stabilisation ou déstabilisation d’intermédiaires de processus biologiques . . . . . . . . 96 3.4.3 Inhibition irréversible liée au départ d’ion fluorure : concept de substrats-suicides . . . . . . . . . . . . . . . 98 Bibliographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99 4 Analogues fluorés de produits naturels 103 4.1 Produits fluorés d’origine naturelle . . . . . . . . . . . . . . . . 103 4.2 Stéroïdes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106 4.2.1 Corticostéroïdes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106 4.2.2 Stéroïdes trifluorométhylés en position angulaire . . . . 108 4.2.3 Analogues fluorés de métabolites de la vitamine D3 . . 110 4.2.4 Autres stéroïdes fluorés . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112 4.3 Terpènes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113 4.3.1 Artémisinine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113 4.3.2 Taxol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114 4.4 Pigments et vitamines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116 4.4.1 Rétinoïdes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116 4.4.2 Caroténoïdes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121 4.4.3 Vitamines D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121 4.4.4 Vitamines E et K . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121 4.4.5 Porphyrines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122 4.5 Lipides et prostanoïdes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125 4.6 Phéromones et toxines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130 4.7 Alcaloïdes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135 4.8 Macrolides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137 4.8.1 Epothilone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137 4.8.2 Erythromycine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137 4.8.3 Avermectine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139 4.9 Anthracyclines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139 Bibliographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140 5 Dérivés fluorés d’acides α-aminés et de protéines 147 5.1 Acides aminés aliphatiques fluorés . . . . . . . . . . . . . . . . 148 5.1.1 Alanines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148 5.1.2 Valines, leucines et isoleucines . . . . . . . . . . . . . . 153 5.1.3 Prolines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155 5.2 Acides aminés aromatiques : Phénylalanine, Tyrosine, Histidine, Tryptophane . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 156 5.3 Acides aminés fonctionnels fluorés . . . . . . . . . . . . . . . . 158 5.3.1 Sérines et thréonines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158 5.3.2 Acides aspartiques et asparagines . . . . . . . . . . . . 160 5.3.3 Acides Glutamiques et Glutamines . . . . . . . . . . . . 162 5.3.4 Lysine, Ornithine, Arginine . . . . . . . . . . . . . . . . 163 5.3.5 Cystéines et méthionines . . . . . . . . . . . . . . . . . 164 5.4 Acides aminés α-fluoroalkylés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166 5.4.1 Acides aminés mono- et difluorométhylés . . . . . . . . 166 5.4.2 Acides aminés α-trifluorométhylés . . . . . . . . . . . . 168 5.5 Incorporation d’acides aminés fluorés dans des peptides ou des protéines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172 5.5.1 Polypeptides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172 5.5.2 Protéines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174 Bibliographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176 6 Dérivés fluorés saccharidiques 183 6.1 Fluorures de glycosyle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 184 6.2 Analogues mono- et difluorés de sucres . . . . . . . . . . . . . . 184 6.2.1 Furanoses et nucléosides fluorés . . . . . . . . . . . . . 184 6.2.2 Pyranoses fluorés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194 6.3 Dérivés fluorométhylés de sucres . . . . . . . . . . . . . . . . . 199 6.3.1 Composés difluorovinyliques . . . . . . . . . . . . . . . 200 6.3.2 Difluorométhylène-C-glycosides . . . . . . . . . . . . . 202 6.3.3 C-Difluorométhyl glycosides . . . . . . . . . . . . . . . 204 6.3.4 Sucres trifluorométhylés . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206 6.4 Sucres perfluoroalkylés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213 6.4.1 Préparation de sucres C-perfluoroalkylés . . . . . . . . 214 6.4.2 Glycosydes O- et S-fluoroalkykés . . . . . . . . . . . . 215 6.4.3 Applications des sucres fluoroalkylés amphiphiles . . . 218 Bibliographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 222 7 Inhibition d’enzymes par des composés fluorés 229 7.1 Analogues de substrat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 231 7.1.1 Le fluor remplace un hydrogène impliqué dans le cycle catalytique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 231 7.1.2 Le fluor remplace un hydroxyle . . . . . . . . . . . . . . 235 7.1.3 Analogues fluorés de substrat dans lesquels le fluor n’est pas directement impliqué dans l’inhibition . . . . 237 7.2 Déstabilisation d’intermédiaires réactionnels ou d’états de transition de processus enzymatiques par des groupes fluorés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 249 7.2.1 Transfert de prényle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 249 7.2.2 Inhibition de glycosidases et glycosyltransférases . . . . 250 7.2.3 Inhibition de l’UDP-GlcNAc énolpyruvyl transférase (MurZ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252 7.2.4 Enol Pyruvate Shikimate Phosphate Synthase (EPSPS) 253 7.3 Inhibiteurs analogues de l’état de transition : cétones di- et trifluorométhylées . . . . . . . . . . . . . . . . . . 254 7.3.1 Enzymes à sérine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 255 7.3.2 Inhibition d’aspartyl protéases . . . . . . . . . . . . . . 259 7.3.3 Inhibition de métalloprotéases . . . . . . . . . . . . . . 262 7.3.4 Cystéine protéases et enzymes à thiol . . . . . . . . . . 263 7.4 Inhibiteurs basés sur le mécanisme – substrats-suicides . . . . . 265 7.4.1 Inhibition d’enzymes à phosphate de pyridoxal . . . . . 266 7.4.2 Inhibition des monoamine oxydases . . . . . . . . . . . 267 7.4.3 D-Ala-D-Ala dipeptidase (VanX) . . . . . . . . . . . . . 271 7.4.4 Inhibition de la ribonucléotide diphosphate réductase 271 7.4.5 Inhibition de la S-adénosylhomocystéine hydrolase (SAH hydrolase) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 272 7.4.6 Inhibition de la cytidine-5 -diphosphate-D-glucose 4,6-dehydratase (CDP D-glucose 4,6-déshydratase) . . . 273 7.4.7 Autres inhibiteurs irréversibles . . . . . . . . . . . . . . 275 7.5 Inhibiteurs fluorés dont le mécanisme d’action n’est pas élucidé 275 7.5.1 Inhibition de la stéroïde C17(20) lyase . . . . . . . . . . 275 7.5.2 Phosphatidylinositol phospholipase C (PI-PLC) . . . . 276 7.5.3 Inhibition de la protéine de transfert des esters de cholestéryle (CEPT) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 276 7.5.4 β-Fluoro polyamines : inhibiteurs de la biosynthèse des polyamines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 277 7.5.5 Inhibition de la biosynthèse du cholestérol . . . . . . . 278 Bibliographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 280 8 Composés fluorés utilisés comme médicaments 287 8.1 Antitumoraux et antiviraux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 288 8.1.1 Nucléosides fluorés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 288 8.1.2 Autres antitumoraux et antiviraux . . . . . . . . . . . . 290 8.2 Anti-infectieux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 293 8.2.1 Antibiotiques fluorés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 293 8.2.2 Antifongiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 296 8.2.3 Médicaments antiparasitaires . . . . . . . . . . . . . . . 300 8.3 Médicaments du système nerveux central . . . . . . . . . . . . 302 8.3.1 Neuroleptiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 302 8.3.2 Antidépresseurs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 305 8.3.3 Anxyolitiques et sédatifs (benzodiazépines) . . . . . . . 305 8.3.4 Autres médicaments du système nerveux . . . . . . . . 307 8.4 Médicaments des maladies inflammatoires et/ou immunitaires 308 8.4.1 Fluorocorticoïdes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 309 8.4.2 Autres antiallergiques : antagonistes des récepteurs histaminiques H1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 315 8.4.3 Médicaments de l’asthme et de l’insuffisance respiratoire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 316 8.4.4 Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) fluorés . . 317 8.5 Médicaments du système cardiovasculaire . . . . . . . . . . . . 319 8.5.1 Hypolipémiants . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 319 8.5.2 Antihypertenseurs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 321 8.5.3 Anti-arythmiques (antagonistes des canaux sodiques) 322 8.5.4 Anticoagulants . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 323 8.6 Médicaments du système digestif . . . . . . . . . . . . . . . . . 323 8.7 Médicaments hormonaux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 325 8.7.1 Anti-androgènes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 326 8.7.2 Anti-Å“strogènes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 326 8.7.3 Progestatifs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 327 8.7.4 Médicaments de l’hypertrophie bénigne de la prostate 327 8.7.5 Hypercalcémiants . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 328 8.8 Divers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 328 8.9 Composés hautement fluorés utilisés en thérapeutique . . . . . 330 8.9.1 Anesthésiques volatils . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 330 8.9.2 Utilisations thérapeutiques des perfluorocarbures . . . . 334 8.10 Motifs fluorés originaux en chimie médicinale . . . . . . . . . . 336 8.10.1 Gem-di(fluorométhyle) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 336 8.10.2 Cétones α-fluorées . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337 8.10.3 Perfluoroalkylcarbinols . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337 8.10.4 Fluorocyclopropanes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 338 8.10.5 Trifluorométhyl et difluorométhyl éthers . . . . . . . . 339 8.10.6 Composés fluoroalkylés . . . . . . . . . . . . . . . . . . 341 Bibliographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 342 Annexe : Noms de spécialité des principes actifs (DCI) 346
Côte titre :	Fs/2308-2310

Chimie bioorganique et médicinale du fluor [texte imprimé] / BEGUE,Jean-Pierre ; BONNET-DELPON,Danièle . - Les Ulis : EDP sciences, 2005 . - 1 vol (366 p.) ; 23 cm. - (Chimie) .
ISBN : 978-2-86883-757-8

Catégories :	Chimie
Mots-clés :	Chimie bio organique Fluor Fluor en thérapeutique
Index. décimale :	547 Chimie organique
Résumé :	a chimie du fluor est devenue un secteur important de la chimie médicinale. Depuis la découverte du fluorouracile, des fluoro-corticoïdes et des fluoroquinolones, ce jeune domaine a connu de rapides et d'importants progrès durant ces quinze dernières années. La première partie de cet ouvrage présente la préparation des composés fluorés et les généralités concernant leurs propriétés spécifiques. La présence du fluor entraîne en effet de nombreuses modifications des propriétés structurales d'une molécule et de son activité biologique. La seconde partie est consacrée aux analogues fluorés de produits naturels, aux acides aminés et peptides fluorés, aux dérivés fluorés saccharicliques, ainsi qu'à une présentation détaillée d'inhibiteurs fluorés d'enzymes. Dans un dernier chapitre les principaux médicaments actuels ou en développement, contenant des atomes de fluor, sont classés par cibles thérapeutiques. Ce livre offre à partir d'exemples récents une approche critique du rôle joué par le fluor sur le comportement d'une molécule vis-à-vis d'un environnement biologique. Conçu comme le premier outil complet dédié à ce domaine, cet ouvrage s'adresse aux étudiants de Master et de Doctorat, aux chercheurs en chimie organique et en biochimie s'intéressant à la chimie bioorganique et médicinale, ainsi qu'aux chercheurs de l'industrie pharmaceutique.
Note de contenu :	Sommaire 1 Généralités sur les propriétés 1 1.1 Effets structuraux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1.2 Propriétés physiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1.2.1 Point d’ébullition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1.2.2 Tension superficielle et activité . . . . . . . . . . . . . . 5 1.2.3 Solubilité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 1.2.4 Lipophilie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 1.3 Effets sur les propriétés électroniques et la réactivité . . . . . . 10 1.3.1 Effet de la fluoration sur les forces de liaison et la réactivité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 1.3.2 Effet de la fluoration sur la répartition électronique d’une molécule . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 1.3.3 Acidité, basicité et liaison hydrogène . . . . . . . . . . 13 1.3.4 Effets stériques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 1.3.5 Effets de la présence d’atomes de fluor sur la stabilité d’intermédiaires réactionnels (carbocations, carbanions, radicaux) . . . . . . . . . . . 18 Bibliographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 2 Aperçu sur la préparation de composés fluorés 27 2.1 Préparation des composés monofluorés . . . . . . . . . . . . . . 28 2.1.1 Fluoration nucléophile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 2.1.2 Fluoration électrophile . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 2.1.3 Création de liaisons carbone-carbone à partir de synthons monofluorés . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 2.2 Préparation des composés difluorés . . . . . . . . . . . . . . . . 35 2.2.1 Fluoration nucléophile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 2.2.2 Fluoration électrophile . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 2.2.3 À partir de composés di- et trifluorométhylés . . . . . 37 2.3 Préparation des composés trifluorométhylés . . . . . . . . . . . 47 2.3.1 Fluoration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 2.3.2 Trifluorométhylation nucléophile . . . . . . . . . . . . . 47 2.3.3 Trifluorométhylation électrophile . . . . . . . . . . . . . 51 2.3.4 Trifluorométhylation radicalaire . . . . . . . . . . . . . 52 2.3.5 Formation de liaisons carbone-carbone à partir de composés trifluorométhylés . . . . . . . . . . . . . . 53 2.4 Synthèse des composés perfluoroalkylés . . . . . . . . . . . . . . 66 Bibliographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67 3 Effets du fluor sur les propriétés biologiques 77 3.1 Affinité pour la macromolécule cible . . . . . . . . . . . . . . . 78 3.1.1 Effets stériques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78 3.1.2 Changements conformationnels . . . . . . . . . . . . . . 79 3.1.3 Interactions dipolaires et champ électrique . . . . . . . 80 3.1.4 Liaison hydrogène . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81 3.2 Absorption . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84 3.2.1 Lipophilie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84 3.2.2 pKa et solubilité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85 3.3 Métabolisme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88 3.3.1 Métabolisme oxydatif . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89 3.3.2 Métabolisme hydrolytique . . . . . . . . . . . . . . . . 92 3.4 Modification de la réactivité chimique : conception d’inhibiteurs d’enzymes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94 3.4.1 Inhibiteurs analogues de substrats . . . . . . . . . . . . 94 3.4.2 Inhibition par stabilisation ou déstabilisation d’intermédiaires de processus biologiques . . . . . . . . 96 3.4.3 Inhibition irréversible liée au départ d’ion fluorure : concept de substrats-suicides . . . . . . . . . . . . . . . 98 Bibliographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99 4 Analogues fluorés de produits naturels 103 4.1 Produits fluorés d’origine naturelle . . . . . . . . . . . . . . . . 103 4.2 Stéroïdes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106 4.2.1 Corticostéroïdes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106 4.2.2 Stéroïdes trifluorométhylés en position angulaire . . . . 108 4.2.3 Analogues fluorés de métabolites de la vitamine D3 . . 110 4.2.4 Autres stéroïdes fluorés . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112 4.3 Terpènes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113 4.3.1 Artémisinine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113 4.3.2 Taxol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114 4.4 Pigments et vitamines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116 4.4.1 Rétinoïdes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116 4.4.2 Caroténoïdes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121 4.4.3 Vitamines D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121 4.4.4 Vitamines E et K . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121 4.4.5 Porphyrines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122 4.5 Lipides et prostanoïdes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125 4.6 Phéromones et toxines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130 4.7 Alcaloïdes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135 4.8 Macrolides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137 4.8.1 Epothilone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137 4.8.2 Erythromycine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137 4.8.3 Avermectine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139 4.9 Anthracyclines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139 Bibliographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140 5 Dérivés fluorés d’acides α-aminés et de protéines 147 5.1 Acides aminés aliphatiques fluorés . . . . . . . . . . . . . . . . 148 5.1.1 Alanines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148 5.1.2 Valines, leucines et isoleucines . . . . . . . . . . . . . . 153 5.1.3 Prolines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155 5.2 Acides aminés aromatiques : Phénylalanine, Tyrosine, Histidine, Tryptophane . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 156 5.3 Acides aminés fonctionnels fluorés . . . . . . . . . . . . . . . . 158 5.3.1 Sérines et thréonines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158 5.3.2 Acides aspartiques et asparagines . . . . . . . . . . . . 160 5.3.3 Acides Glutamiques et Glutamines . . . . . . . . . . . . 162 5.3.4 Lysine, Ornithine, Arginine . . . . . . . . . . . . . . . . 163 5.3.5 Cystéines et méthionines . . . . . . . . . . . . . . . . . 164 5.4 Acides aminés α-fluoroalkylés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166 5.4.1 Acides aminés mono- et difluorométhylés . . . . . . . . 166 5.4.2 Acides aminés α-trifluorométhylés . . . . . . . . . . . . 168 5.5 Incorporation d’acides aminés fluorés dans des peptides ou des protéines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172 5.5.1 Polypeptides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172 5.5.2 Protéines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174 Bibliographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176 6 Dérivés fluorés saccharidiques 183 6.1 Fluorures de glycosyle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 184 6.2 Analogues mono- et difluorés de sucres . . . . . . . . . . . . . . 184 6.2.1 Furanoses et nucléosides fluorés . . . . . . . . . . . . . 184 6.2.2 Pyranoses fluorés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194 6.3 Dérivés fluorométhylés de sucres . . . . . . . . . . . . . . . . . 199 6.3.1 Composés difluorovinyliques . . . . . . . . . . . . . . . 200 6.3.2 Difluorométhylène-C-glycosides . . . . . . . . . . . . . 202 6.3.3 C-Difluorométhyl glycosides . . . . . . . . . . . . . . . 204 6.3.4 Sucres trifluorométhylés . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206 6.4 Sucres perfluoroalkylés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213 6.4.1 Préparation de sucres C-perfluoroalkylés . . . . . . . . 214 6.4.2 Glycosydes O- et S-fluoroalkykés . . . . . . . . . . . . 215 6.4.3 Applications des sucres fluoroalkylés amphiphiles . . . 218 Bibliographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 222 7 Inhibition d’enzymes par des composés fluorés 229 7.1 Analogues de substrat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 231 7.1.1 Le fluor remplace un hydrogène impliqué dans le cycle catalytique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 231 7.1.2 Le fluor remplace un hydroxyle . . . . . . . . . . . . . . 235 7.1.3 Analogues fluorés de substrat dans lesquels le fluor n’est pas directement impliqué dans l’inhibition . . . . 237 7.2 Déstabilisation d’intermédiaires réactionnels ou d’états de transition de processus enzymatiques par des groupes fluorés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 249 7.2.1 Transfert de prényle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 249 7.2.2 Inhibition de glycosidases et glycosyltransférases . . . . 250 7.2.3 Inhibition de l’UDP-GlcNAc énolpyruvyl transférase (MurZ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252 7.2.4 Enol Pyruvate Shikimate Phosphate Synthase (EPSPS) 253 7.3 Inhibiteurs analogues de l’état de transition : cétones di- et trifluorométhylées . . . . . . . . . . . . . . . . . . 254 7.3.1 Enzymes à sérine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 255 7.3.2 Inhibition d’aspartyl protéases . . . . . . . . . . . . . . 259 7.3.3 Inhibition de métalloprotéases . . . . . . . . . . . . . . 262 7.3.4 Cystéine protéases et enzymes à thiol . . . . . . . . . . 263 7.4 Inhibiteurs basés sur le mécanisme – substrats-suicides . . . . . 265 7.4.1 Inhibition d’enzymes à phosphate de pyridoxal . . . . . 266 7.4.2 Inhibition des monoamine oxydases . . . . . . . . . . . 267 7.4.3 D-Ala-D-Ala dipeptidase (VanX) . . . . . . . . . . . . . 271 7.4.4 Inhibition de la ribonucléotide diphosphate réductase 271 7.4.5 Inhibition de la S-adénosylhomocystéine hydrolase (SAH hydrolase) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 272 7.4.6 Inhibition de la cytidine-5 -diphosphate-D-glucose 4,6-dehydratase (CDP D-glucose 4,6-déshydratase) . . . 273 7.4.7 Autres inhibiteurs irréversibles . . . . . . . . . . . . . . 275 7.5 Inhibiteurs fluorés dont le mécanisme d’action n’est pas élucidé 275 7.5.1 Inhibition de la stéroïde C17(20) lyase . . . . . . . . . . 275 7.5.2 Phosphatidylinositol phospholipase C (PI-PLC) . . . . 276 7.5.3 Inhibition de la protéine de transfert des esters de cholestéryle (CEPT) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 276 7.5.4 β-Fluoro polyamines : inhibiteurs de la biosynthèse des polyamines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 277 7.5.5 Inhibition de la biosynthèse du cholestérol . . . . . . . 278 Bibliographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 280 8 Composés fluorés utilisés comme médicaments 287 8.1 Antitumoraux et antiviraux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 288 8.1.1 Nucléosides fluorés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 288 8.1.2 Autres antitumoraux et antiviraux . . . . . . . . . . . . 290 8.2 Anti-infectieux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 293 8.2.1 Antibiotiques fluorés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 293 8.2.2 Antifongiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 296 8.2.3 Médicaments antiparasitaires . . . . . . . . . . . . . . . 300 8.3 Médicaments du système nerveux central . . . . . . . . . . . . 302 8.3.1 Neuroleptiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 302 8.3.2 Antidépresseurs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 305 8.3.3 Anxyolitiques et sédatifs (benzodiazépines) . . . . . . . 305 8.3.4 Autres médicaments du système nerveux . . . . . . . . 307 8.4 Médicaments des maladies inflammatoires et/ou immunitaires 308 8.4.1 Fluorocorticoïdes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 309 8.4.2 Autres antiallergiques : antagonistes des récepteurs histaminiques H1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 315 8.4.3 Médicaments de l’asthme et de l’insuffisance respiratoire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 316 8.4.4 Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) fluorés . . 317 8.5 Médicaments du système cardiovasculaire . . . . . . . . . . . . 319 8.5.1 Hypolipémiants . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 319 8.5.2 Antihypertenseurs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 321 8.5.3 Anti-arythmiques (antagonistes des canaux sodiques) 322 8.5.4 Anticoagulants . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 323 8.6 Médicaments du système digestif . . . . . . . . . . . . . . . . . 323 8.7 Médicaments hormonaux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 325 8.7.1 Anti-androgènes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 326 8.7.2 Anti-Å“strogènes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 326 8.7.3 Progestatifs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 327 8.7.4 Médicaments de l’hypertrophie bénigne de la prostate 327 8.7.5 Hypercalcémiants . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 328 8.8 Divers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 328 8.9 Composés hautement fluorés utilisés en thérapeutique . . . . . 330 8.9.1 Anesthésiques volatils . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 330 8.9.2 Utilisations thérapeutiques des perfluorocarbures . . . . 334 8.10 Motifs fluorés originaux en chimie médicinale . . . . . . . . . . 336 8.10.1 Gem-di(fluorométhyle) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 336 8.10.2 Cétones α-fluorées . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337 8.10.3 Perfluoroalkylcarbinols . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337 8.10.4 Fluorocyclopropanes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 338 8.10.5 Trifluorométhyl et difluorométhyl éthers . . . . . . . . 339 8.10.6 Composés fluoroalkylés . . . . . . . . . . . . . . . . . . 341 Bibliographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 342 Annexe : Noms de spécialité des principes actifs (DCI) 346
Côte titre :	Fs/2308-2310