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| Titre : |
Synthèse, caractérisation, évaluation biologique et étude in silico (DFT, Docking moléculaire, QSAR, Drug-likeness, ADME-Tox) de molécules α, β-insaturées dérivées du furfural |
| Type de document : |
document électronique |
| Auteurs : |
Maha Bouadjemine, Auteur ; Zellagui, Houda, Auteur ; A Hellal, Directeur de thèse |
| Editeur : |
Sétif:UFA1 |
| Année de publication : |
2025 |
| Importance : |
1 vol (113 f .) |
| Format : |
29cm |
| Langues : |
Français (fre) |
| Catégories : |
Thèses & Mémoires:Chimie
|
| Mots-clés : |
Cétones α
β-insaturées
Condensation aldolique
Furfural
Docking moléculaire
Antioxydant et antimicrobien
QSAR
DFT |
| Index. décimale : |
540 Chimie et sciences connexes |
| Résumé : |
La présente étude porte sur la synthèse de trois cétones α, β-insaturées notées AF, BF et FF, réalisées selon une méthode classique à température ambiante, via la réaction de condensation aldolique en milieu basique, à partir de l’acétone et de différents aldéhydes (furfural, benzaldéhyde, acétaldéhyde). Les structures des composés obtenus ont été confirmées par spectroscopies UV-Vis et FT-IR. Les calculs de la théorie DFT ont été effectués à l’aide du logiciel Gaussian 09, en utilisant la base 6-31++g(d,p). L’optimisation géométrique des composés a permis d’analyser leurs propriétés électroniques. Une étude comparative a été menée entre les composés FF, AF et BF au niveau des orbitales HOMO-LUMO, des charges de Mulliken, du moment dipolaire et des différents indices de réactivité. Ensuite, une modélisation QSAR a permis de prédire les propriétés physicochimiques, pharmacocinétiques et toxicologiques des composés. L’étude de docking moléculaire a été effectuée in silico sur la protéase principale (Mpro) du SARS-CoV-2, afin de prédire les modes d’interaction possibles et les énergies de liaison des ligands au niveau du site actif de la cible virale. Enfin, les activités antioxydantes (DPPH, ABTS et TAC) et antimicrobiennes ont été évaluées in vitro, montrant un potentiel biologique intéressant pour les molécules étudiées |
| Note de contenu : |
SOMMAIRE
Introduction générale
Introduction générale ................................................................... 1
CHAPITRE I
Rappels bibliographiques
I. 1 Introduction ................................................................. 3
I. 2 Les composés carbonylés ........................................................... 3
I. 2. 1 Classification des composés carbonylés ......................................... 4
I. 2. 2. 1 Réactions d’addition ................................................................................. 4
I. 2. 2. 1. 1 Addition nucléophile ............................................................................ 4
I. 2. 2. 1. 2 Addition d’organomagnésiens R-Mg-X .............................................. 5
I. 2. 2. 1. 3 Addition des alcools ............................................................................. 6
I. 2. 2. 2 Réactions de réduction ............................................................................. 7
I. 2. 2. 2. 1 Réduction par les hydrures .................................................................. 7
I. 2. 2. 2. 2 Réduction de Clemmensen .................................................................. 7
I. 3 Réactions de substitution en (α) du carbonyle ........................................................ 7
I. 3. 1 Equilibre céto-énolique ........................................................................................ 8
I. 3. 2 Réactions des énols avec les électrophiles ........................................................... 9
I. 3. 3 Réactions des énolates avec les électrophiles ...................................................... 9
I. 4 Réactions de condensation carbonyle-carbonyle .................................................... 9
I. 4. 1 Condensations aldoliques ................................................................................... 10
I. 4. 2 Crotonisations ..................................................................................................... 12
I. 4. 3 Condensation croisée ......................................................................................... 14
I. 4. 4 Condensations intramoléculaires ...................................................................... 15
I. 4. 5 Réaction de Witting ............................................................................................ 15
I. 4. 6 Réaction de Claisen-Schmidt ............................................................................. 16
I. 5 Les cétones α, β-insaturées .................................................................................... 17
I. 5. 1 Méthodes de synthèse des cétones α, β-insaturées ............................................
18 I. 5. 1. 1 Halogénation suivie d'une élimination E2 ............................................
18 I. 5. 1. 2 Oxydation ménagée d’un alcool allylique ............................................. 19
I. 5. 2 Applications biologiques et intérêt thérapeutique ............................................. 19
I. 5. 2. 1 Intérêt thérapeutique général ................................................................ 19
I. 5. 2. 2 Activité antioxydante .............................................................................. 19
I. 5. 2. 3 Activité antibactérienne .......................................................................... 20
I. 5. 2. 4 Activité anticancéreuse ........................................................................... 21
I. 6 Le furfural .............................................................................................................. 21
I. 6. 1 Mode d’obtention ................................................................................................ 21
I. 6. 2 Propriétés physico-chimiques ............................................................................ 21
I. 7 Conclusion .............................................................................................................. 22
CHAPITRE II
Synthèses, caractérisation et études théoriques de quelques molécules α, β-insaturées dérivées de furfural.
- Partie Expérimentale -
II. 1 Introduction ......................................................... 23
II. 2 Synthèses et caractérisation ................................................................................... 23
II. 2. 1 Produits chimiques/Matériels ........................................................................ 23
II. 2. 2 Synthèse des cétones α, β-insaturées ............................................................. 24
II. 2. 2. 1 Synthèse du composé (FF)à partir de deux molécules de furfural et un acétone…… ........................................ 25
II. 2. 2. 2 Synthèse du composé (BF)à partir d’un acétone, un furfural et un benzaldéhyde ..................................26
II. 2. 2. 3 Synthèse du composé (AF)à partir d’un acétone, un furfural et un acétaldéhyde ................................................................................................................ 26
II. 3 Caractérisation des molécules synthétisées ........................................................... 27
II. 3. 1 Point de fusion ................................................................................................ 27
II. 3. 2 Solubilité ......................................................................................................... 27
II. 3. 3 Analyse par la chromatographie sur couche mince (CCM) ......................... 28
II. 3. 4 Analyse par la Spectrophotométrie UV-visible (UV-vis) ............................... 28
II. 3. 5 Analyse par la Spectroscopie infrarouge IR ................................................. 29
II. 4 Etude théorique des molécules synthétisées par la méthode DFT ....................... 30
II. 4. 1 Etapes des calcules ......................................................................................... 31
II. 4. 1. 1 Optimisation structurale ......................................................................... 31
II. 4. 1. 2 Analyse des Charges Mulliken ............................................................... 31
II. 4. 1. 3 Le moment dipolaire ............................................................................... 31
II. 4. 1. 4 Analyse des orbitales moléculaires frontières OMF ............................. 32
II. 4. 1. 5 Les indices de réactivités ........................................................................ 32
II. 5 Etude quantitative de la relation structure-activité (QSAR) des molécules α, β-insaturées dérivées de furfural ........ 34
II. 5. 1 Introduction .................................................................................................... 34
II. 5. 2 Les descripteurs moléculaires utilisés dans l’analyse QSAR ....................... 34
II. 5. 2. 1 Le poids moléculaire .............................................................................. 34
II. 5. 2. 2 Coefficient de partage log P ................................................................... 34
II. 5. 2. 3 Superficie topologique de la surface polaire (TPSA) ............................ 35
II. 5. 2. 4 Nrotb (Number of Rotatable Bonds) ....................................................... 35
II. 5. 2. 5 Le nombre de donneurs de liaisons hydrogène (HBD) ......................... 35
II. 5. 2. 6 Le nombre d'accepteurs de liaisons hydrogène (HBA) ........................ 35
II. 5. 2. 7 Le volume moléculaire ........................................................................... 35
II. 5. 2. 8 Log S ....................................................................................................... 36
II. 5. 3 Les propriétés « drug-like » ............................................................................ 36
II. 5. 3. 1 La règle de Lipinski ................................................................................ 36
II. 5. 3. 2 La règle de Veber .................................................................................... 37
II. 5. 4 Propriétés ADME–Tox ................................................................................... 37
II. 5. 5 Logiciel de calcul des propriétés QSAR ......................................................... 37
II. 5. 5. 1 Molinspiration ........................................................................................ 37
II. 5. 5. 2 SwissADME ............................................................................................ 38
II. 6 Etude in silico de docking moléculaire .................................................................. 38
II. 6. 1 Prédiction et évaluation .................................................................................. 40
II. 7 Evaluation des propriétés biologiques ................................................................... 40
II. 7. 1 Introduction .................................................................................................... 40
II. 7. 2 L’activité antioxydante ................................................................................... 41
II. 7. 2. 1 Test au DPPH ......................................................................................... 41
II. 7. 2. 2 Test d’ABTS•+ .......................................................................................... 43
II. 7. 2. 3 Activité antioxydant totale (TAC) ........................................................... 44
II. 7. 3 Activité antimicrobienne ................................................................................ 45
II. 7. 3. 1 Activité antibactérienne .......................................................................... 45
II. 7. 3. 2 Activité antifongique .............................................................................. 46
CHAPITRE III
Résultats et discussions
III. 1 Introduction ............................................................................................................ 47
III. 2 Synthèse des molécules cibles ................................................................................ 47
III. 2. 1 Mécanisme réactionnel de synthèse des cétones α, β-insaturées « FF, BF et AF » 48
III. 2. 2 Dénomination des produits obtenus .............................................................. 49
III. 2. 3 Aspects et couleurs ......................................................................................... 50
III. 3 Caractérisations physico-chimiques des molécules synthétisées .......................... 50
III. 3. 1 Points de fusion .............................................................................................. 50
III. 3. 2 La solubilité des produits synthétisés ............................................................. 51
III. 3. 3 Analyse par la chromatographie sur couche mince CCM ............................ 52
III. 3. 4 Analyses spectrophotométriques .................................................................... 53
III. 3. 4. 1 Analyses par UV-Vis ............................................................................... 53
III. 3. 4. 2 Analyse par la Spectroscopie infrarouge IR ......................................... 57
III. 4 Etude théorique des molécules synthétisées par la méthode DFT ....................... 61
III. 4. 1 Optimisation structurale ................................................................................. 61
III. 4. 2 Analyse des charges Mulliken ....................................................................... 65
III. 4. 3 Moment dipolaire ........................................................................................... 68
III. 4. 4 Analyse des orbitales moléculaires frontières OMF ..................................... 69
III. 4. 5 Les indices de réactivités ................................................................................ 71
III. 5 Résultats de la modélisation des dérivés synthétisés par QSAR ........................... 74
III. 5. 1 Prévision des propriétés physicochimiques (drug-likeness) ......................... 74
III. 5. 1. 1 Calcul par Molinspiration ...................................................................... 74
III. 5. 1. 2 Calculs par le SwissADME .................................................................... 77
III. 5. 1. 3 Propriétés ADME -TOX ......................................................................... 79
III. 5. 1. 3. 1 Absorption et distribution ................................................................ 80
III. 5. 1. 3. 2 Métabolisme ..................................................................................... 81
III. 5. 1. 3. 3 Risques de toxicité ........................................................................... 82
III. 6 Docking moléculaire préliminaire : interactions protéine – ligand .................... 84
III. 6. 1 Présentation du SARS-CoV-2 et de sa protéase principale (Mpro) ............... 84
III. 6. 1. 1 Le SARS-CoV-2 ...................................................................................... 84
III. 6. 1. 2 La protéase principale Mpro .................................................................... 84
III. 6. 2 Introduction à l’étude de docking .................................................................. 85
III. 6. 3 Protocole de docking moléculaire .................................................................. 86
III. 6. 3. 1 Préparation de la protéine et des ligands pour l'étude d'amarrage ..... 86
III. 6. 3. 2 Visualisation des résultats de docking ................................................... 91
III. 7 Évaluation des propriétés biologiques ................................................................... 96
III. 7. 1 L’activité antioxydante ................................................................................... 96
III. 7. 1. 1 Activité de piégeage du radical DPPH .................................................... 96
III. 7. 1. 2 Test de piégeage des radicaux ABTS ................................................... 100
III. 7. 1. 3 Activité antioxydante totale (TAC) ....................................................... 103
III. 7. 2 L’activité antimicrobienne ........................................................................... 105
III. 7. 2. 1 L’activité antibactérienne ..................................................................... 105
III. 7. 2. 2 L’activité antifongique ......................................................................... 109
Conclusion générale .............................................................
110
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| Côte titre : |
MACH/0368 |
Synthèse, caractérisation, évaluation biologique et étude in silico (DFT, Docking moléculaire, QSAR, Drug-likeness, ADME-Tox) de molécules α, β-insaturées dérivées du furfural [document électronique] / Maha Bouadjemine, Auteur ; Zellagui, Houda, Auteur ; A Hellal, Directeur de thèse . - [S.l.] : Sétif:UFA1, 2025 . - 1 vol (113 f .) ; 29cm. Langues : Français ( fre)
| Catégories : |
Thèses & Mémoires:Chimie
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| Mots-clés : |
Cétones α
β-insaturées
Condensation aldolique
Furfural
Docking moléculaire
Antioxydant et antimicrobien
QSAR
DFT |
| Index. décimale : |
540 Chimie et sciences connexes |
| Résumé : |
La présente étude porte sur la synthèse de trois cétones α, β-insaturées notées AF, BF et FF, réalisées selon une méthode classique à température ambiante, via la réaction de condensation aldolique en milieu basique, à partir de l’acétone et de différents aldéhydes (furfural, benzaldéhyde, acétaldéhyde). Les structures des composés obtenus ont été confirmées par spectroscopies UV-Vis et FT-IR. Les calculs de la théorie DFT ont été effectués à l’aide du logiciel Gaussian 09, en utilisant la base 6-31++g(d,p). L’optimisation géométrique des composés a permis d’analyser leurs propriétés électroniques. Une étude comparative a été menée entre les composés FF, AF et BF au niveau des orbitales HOMO-LUMO, des charges de Mulliken, du moment dipolaire et des différents indices de réactivité. Ensuite, une modélisation QSAR a permis de prédire les propriétés physicochimiques, pharmacocinétiques et toxicologiques des composés. L’étude de docking moléculaire a été effectuée in silico sur la protéase principale (Mpro) du SARS-CoV-2, afin de prédire les modes d’interaction possibles et les énergies de liaison des ligands au niveau du site actif de la cible virale. Enfin, les activités antioxydantes (DPPH, ABTS et TAC) et antimicrobiennes ont été évaluées in vitro, montrant un potentiel biologique intéressant pour les molécules étudiées |
| Note de contenu : |
SOMMAIRE
Introduction générale
Introduction générale ................................................................... 1
CHAPITRE I
Rappels bibliographiques
I. 1 Introduction ................................................................. 3
I. 2 Les composés carbonylés ........................................................... 3
I. 2. 1 Classification des composés carbonylés ......................................... 4
I. 2. 2. 1 Réactions d’addition ................................................................................. 4
I. 2. 2. 1. 1 Addition nucléophile ............................................................................ 4
I. 2. 2. 1. 2 Addition d’organomagnésiens R-Mg-X .............................................. 5
I. 2. 2. 1. 3 Addition des alcools ............................................................................. 6
I. 2. 2. 2 Réactions de réduction ............................................................................. 7
I. 2. 2. 2. 1 Réduction par les hydrures .................................................................. 7
I. 2. 2. 2. 2 Réduction de Clemmensen .................................................................. 7
I. 3 Réactions de substitution en (α) du carbonyle ........................................................ 7
I. 3. 1 Equilibre céto-énolique ........................................................................................ 8
I. 3. 2 Réactions des énols avec les électrophiles ........................................................... 9
I. 3. 3 Réactions des énolates avec les électrophiles ...................................................... 9
I. 4 Réactions de condensation carbonyle-carbonyle .................................................... 9
I. 4. 1 Condensations aldoliques ................................................................................... 10
I. 4. 2 Crotonisations ..................................................................................................... 12
I. 4. 3 Condensation croisée ......................................................................................... 14
I. 4. 4 Condensations intramoléculaires ...................................................................... 15
I. 4. 5 Réaction de Witting ............................................................................................ 15
I. 4. 6 Réaction de Claisen-Schmidt ............................................................................. 16
I. 5 Les cétones α, β-insaturées .................................................................................... 17
I. 5. 1 Méthodes de synthèse des cétones α, β-insaturées ............................................
18 I. 5. 1. 1 Halogénation suivie d'une élimination E2 ............................................
18 I. 5. 1. 2 Oxydation ménagée d’un alcool allylique ............................................. 19
I. 5. 2 Applications biologiques et intérêt thérapeutique ............................................. 19
I. 5. 2. 1 Intérêt thérapeutique général ................................................................ 19
I. 5. 2. 2 Activité antioxydante .............................................................................. 19
I. 5. 2. 3 Activité antibactérienne .......................................................................... 20
I. 5. 2. 4 Activité anticancéreuse ........................................................................... 21
I. 6 Le furfural .............................................................................................................. 21
I. 6. 1 Mode d’obtention ................................................................................................ 21
I. 6. 2 Propriétés physico-chimiques ............................................................................ 21
I. 7 Conclusion .............................................................................................................. 22
CHAPITRE II
Synthèses, caractérisation et études théoriques de quelques molécules α, β-insaturées dérivées de furfural.
- Partie Expérimentale -
II. 1 Introduction ......................................................... 23
II. 2 Synthèses et caractérisation ................................................................................... 23
II. 2. 1 Produits chimiques/Matériels ........................................................................ 23
II. 2. 2 Synthèse des cétones α, β-insaturées ............................................................. 24
II. 2. 2. 1 Synthèse du composé (FF)à partir de deux molécules de furfural et un acétone…… ........................................ 25
II. 2. 2. 2 Synthèse du composé (BF)à partir d’un acétone, un furfural et un benzaldéhyde ..................................26
II. 2. 2. 3 Synthèse du composé (AF)à partir d’un acétone, un furfural et un acétaldéhyde ................................................................................................................ 26
II. 3 Caractérisation des molécules synthétisées ........................................................... 27
II. 3. 1 Point de fusion ................................................................................................ 27
II. 3. 2 Solubilité ......................................................................................................... 27
II. 3. 3 Analyse par la chromatographie sur couche mince (CCM) ......................... 28
II. 3. 4 Analyse par la Spectrophotométrie UV-visible (UV-vis) ............................... 28
II. 3. 5 Analyse par la Spectroscopie infrarouge IR ................................................. 29
II. 4 Etude théorique des molécules synthétisées par la méthode DFT ....................... 30
II. 4. 1 Etapes des calcules ......................................................................................... 31
II. 4. 1. 1 Optimisation structurale ......................................................................... 31
II. 4. 1. 2 Analyse des Charges Mulliken ............................................................... 31
II. 4. 1. 3 Le moment dipolaire ............................................................................... 31
II. 4. 1. 4 Analyse des orbitales moléculaires frontières OMF ............................. 32
II. 4. 1. 5 Les indices de réactivités ........................................................................ 32
II. 5 Etude quantitative de la relation structure-activité (QSAR) des molécules α, β-insaturées dérivées de furfural ........ 34
II. 5. 1 Introduction .................................................................................................... 34
II. 5. 2 Les descripteurs moléculaires utilisés dans l’analyse QSAR ....................... 34
II. 5. 2. 1 Le poids moléculaire .............................................................................. 34
II. 5. 2. 2 Coefficient de partage log P ................................................................... 34
II. 5. 2. 3 Superficie topologique de la surface polaire (TPSA) ............................ 35
II. 5. 2. 4 Nrotb (Number of Rotatable Bonds) ....................................................... 35
II. 5. 2. 5 Le nombre de donneurs de liaisons hydrogène (HBD) ......................... 35
II. 5. 2. 6 Le nombre d'accepteurs de liaisons hydrogène (HBA) ........................ 35
II. 5. 2. 7 Le volume moléculaire ........................................................................... 35
II. 5. 2. 8 Log S ....................................................................................................... 36
II. 5. 3 Les propriétés « drug-like » ............................................................................ 36
II. 5. 3. 1 La règle de Lipinski ................................................................................ 36
II. 5. 3. 2 La règle de Veber .................................................................................... 37
II. 5. 4 Propriétés ADME–Tox ................................................................................... 37
II. 5. 5 Logiciel de calcul des propriétés QSAR ......................................................... 37
II. 5. 5. 1 Molinspiration ........................................................................................ 37
II. 5. 5. 2 SwissADME ............................................................................................ 38
II. 6 Etude in silico de docking moléculaire .................................................................. 38
II. 6. 1 Prédiction et évaluation .................................................................................. 40
II. 7 Evaluation des propriétés biologiques ................................................................... 40
II. 7. 1 Introduction .................................................................................................... 40
II. 7. 2 L’activité antioxydante ................................................................................... 41
II. 7. 2. 1 Test au DPPH ......................................................................................... 41
II. 7. 2. 2 Test d’ABTS•+ .......................................................................................... 43
II. 7. 2. 3 Activité antioxydant totale (TAC) ........................................................... 44
II. 7. 3 Activité antimicrobienne ................................................................................ 45
II. 7. 3. 1 Activité antibactérienne .......................................................................... 45
II. 7. 3. 2 Activité antifongique .............................................................................. 46
CHAPITRE III
Résultats et discussions
III. 1 Introduction ............................................................................................................ 47
III. 2 Synthèse des molécules cibles ................................................................................ 47
III. 2. 1 Mécanisme réactionnel de synthèse des cétones α, β-insaturées « FF, BF et AF » 48
III. 2. 2 Dénomination des produits obtenus .............................................................. 49
III. 2. 3 Aspects et couleurs ......................................................................................... 50
III. 3 Caractérisations physico-chimiques des molécules synthétisées .......................... 50
III. 3. 1 Points de fusion .............................................................................................. 50
III. 3. 2 La solubilité des produits synthétisés ............................................................. 51
III. 3. 3 Analyse par la chromatographie sur couche mince CCM ............................ 52
III. 3. 4 Analyses spectrophotométriques .................................................................... 53
III. 3. 4. 1 Analyses par UV-Vis ............................................................................... 53
III. 3. 4. 2 Analyse par la Spectroscopie infrarouge IR ......................................... 57
III. 4 Etude théorique des molécules synthétisées par la méthode DFT ....................... 61
III. 4. 1 Optimisation structurale ................................................................................. 61
III. 4. 2 Analyse des charges Mulliken ....................................................................... 65
III. 4. 3 Moment dipolaire ........................................................................................... 68
III. 4. 4 Analyse des orbitales moléculaires frontières OMF ..................................... 69
III. 4. 5 Les indices de réactivités ................................................................................ 71
III. 5 Résultats de la modélisation des dérivés synthétisés par QSAR ........................... 74
III. 5. 1 Prévision des propriétés physicochimiques (drug-likeness) ......................... 74
III. 5. 1. 1 Calcul par Molinspiration ...................................................................... 74
III. 5. 1. 2 Calculs par le SwissADME .................................................................... 77
III. 5. 1. 3 Propriétés ADME -TOX ......................................................................... 79
III. 5. 1. 3. 1 Absorption et distribution ................................................................ 80
III. 5. 1. 3. 2 Métabolisme ..................................................................................... 81
III. 5. 1. 3. 3 Risques de toxicité ........................................................................... 82
III. 6 Docking moléculaire préliminaire : interactions protéine – ligand .................... 84
III. 6. 1 Présentation du SARS-CoV-2 et de sa protéase principale (Mpro) ............... 84
III. 6. 1. 1 Le SARS-CoV-2 ...................................................................................... 84
III. 6. 1. 2 La protéase principale Mpro .................................................................... 84
III. 6. 2 Introduction à l’étude de docking .................................................................. 85
III. 6. 3 Protocole de docking moléculaire .................................................................. 86
III. 6. 3. 1 Préparation de la protéine et des ligands pour l'étude d'amarrage ..... 86
III. 6. 3. 2 Visualisation des résultats de docking ................................................... 91
III. 7 Évaluation des propriétés biologiques ................................................................... 96
III. 7. 1 L’activité antioxydante ................................................................................... 96
III. 7. 1. 1 Activité de piégeage du radical DPPH .................................................... 96
III. 7. 1. 2 Test de piégeage des radicaux ABTS ................................................... 100
III. 7. 1. 3 Activité antioxydante totale (TAC) ....................................................... 103
III. 7. 2 L’activité antimicrobienne ........................................................................... 105
III. 7. 2. 1 L’activité antibactérienne ..................................................................... 105
III. 7. 2. 2 L’activité antifongique ......................................................................... 109
Conclusion générale .............................................................
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MACH/0368 |
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Synthèse, caractérisation, évaluation biologique et étude in silico (DFT, Docking moléculaire, QSAR, Drug-likeness, ADME-Tox) de molécules α, β-insaturées dérivées du furfural / Maha Bouadjemine
